作者|醫諾維 來源|醫諾維(ID：inovelt)

阿爾茨海默癥（AD），俗稱老年癡呆癥，是一個具有高經濟和社會負擔的全球健康問題。全球約有5000萬癡呆癥病例，每年新增約有1000萬例，在中國，有上千萬患者，位居全球第一。盡管科學界投入了許多精力，但目前仍然沒有十分有效的治療方案來預防或治愈阿爾茨海默癥。

根據美國疾控中心（CDC）的數據，女性患阿爾茨海默病的可能性幾乎是男性的兩倍，但是造成該現象的原因一直不清楚。

2022年10月4日，美國凱斯西儲大學的研究人員在" Cell "期刊上發表了一篇題為" X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women "的研究論文。

該研究表明，導致女性癡呆風險較高的原因與基因有關，X染色體基因表達的泛素特異性肽酶11，會導致女性大腦tau蛋白積累更多，癡呆風險較高。這一發現可能有助于開發治療癡呆癥的新藥，從而恢復大腦中tau水平。

當神經細胞的功能不再需要某種特定的tau蛋白時，它通常被破壞和清除。然而，有時這種清除過程會出現錯誤，導致tau在神經細胞內病理性聚集，從而導致神經細胞遭到破壞，最常見的結果是阿爾茨海默病。

在清除多余的tau過程中，tau首先會被泛素化（ubiquitination），就是給tau打上標簽，Tau的泛素化及去泛素化受到一系列酶的平衡調控。如果此調控過程出現問題，就有可能導致tau聚集。

在該研究中，研究人員著手分析了控制泛素化的酶系統，分析顯示，女性在大腦中自然表達的泛素特異性肽酶11（USP11）水平高于男性。此外，USP11水平似乎與女性大腦tau病理學密切相關，但與男性無關。類似的結果也在小鼠模型中被證明。

USP11 與女性 tau 病變的強關聯

眾所周知，所有女性都有一對X染色體。在胚胎發育早期，一條X染色體將失活，女性人體內的所有細胞只有一條轉錄活性的X染色體。這有助于防止出現在兩條X染色體上的基因過度表達。早期研究顯示，有些基因可以逃避這種X染色體失活，而該研究中表達USP11的基因就是如此，它存在于女性一條失活的X染色體上。

在小鼠模型中，當研究人員敲除表達USP11的基因時發現，與雄性相比，盡管敲除USP11保護了雄性小鼠大腦免受tau病例的影響，但對雌性小鼠的保護更強。

敲除USP11的雌性小鼠，更大程度減輕tau積累

研究表明，雌性中USP11酶的過度表達會導致阿爾茨海默病中對tau病理學的易感性增加，增加了女性患癡呆癥的風險。

盡管如此，研究人員指出，動物模型可能還沒有完全捕捉到在人類身上看到的tau病理學的全譜，需要更多研究來證明。

研究人員表示，慶幸的是，USP11是一種酶，而酶傳統上可以通過藥理來抑制，研究人員希望開發一種抑制USP11的藥物，以保護女性免受患阿爾茨海默病的高風險。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫諾維(ID：inovelt)，作者：醫諾維