PNAS：幫助癌細胞長生不死的端粒延長分子，可作為癌癥治療靶點
生物世界作者|nagashi 來源|生物世界(ID：ibioworld)
萬事萬物，皆有始有終，對細胞而言，也是如此。在正常人類細胞中，位于染色體末端的端粒會隨細胞分裂而不斷縮短，當端粒縮短到一個極限后，細胞就會停止分裂，這就是著名的“海弗里克極限”。
然而，凡事皆有例外，與正常細胞不同，癌細胞可以無限分裂，其中一個重要原因在于癌細胞的端粒酶活性高，可以修復端粒，從而使細胞分裂不斷進行下去。但值得一提的是，許多癌細胞并不依賴于端粒酶延長端粒，而是通過端粒延長替代機制（ALT）來防止端粒縮短，這些癌細胞也被稱為端粒延長替代細胞（ALT細胞），它們占據人類腫瘤的大約10%。
近日，《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表一篇題為：The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted 的研究論文。
該研究表明，在ALT細胞中參與保護端粒長度的RNA分子——端粒重復RNA（TERRA），可以用于對抗耐藥性ALT細胞。
端粒重復RNA（TERRA）在正常細胞中含量很低，但在ALT細胞中含量則高得多。在那里，它會引起受控的DNA損傷，然后在一個被稱為斷裂誘導端粒合成（BITS）的過程中修復，最終增加端粒的長度。然而，這并不意味著ALT細胞端粒能無限量承受DNA損傷，當TERRA表達水平超過一定水平時，ALT細胞也會停止分裂并死亡。
該論文的第一作者Bruno Silva 博士表示：當TERRA表達量增加時，端粒上的損傷也會增加，這將嚴重損害細胞的生存，即使是對DNA損傷更具抵抗力的癌細胞也無法再增殖。
ALT細胞通過BITS過程修復端粒
實際上，這之前的研究中，該研究團隊已經證明通過抑制TERRA的表達可以抑制癌細胞的增殖。他們首次開發了一種抑制TERRA轉錄的分子藥物，減少了ALT細胞在端粒上的DNA損傷，從而阻止這些耐藥癌細胞的端粒延伸。
在這項發表于PNAS上的研究中，研究團隊嘗試了另一個相反的方向——觀察在ALT細胞中過度表達TERRA會發生什么。
研究團隊猜測假設，TERRA的表達很可能存在一個閾值，一旦超過這個閾值，端粒的過度損傷就會超出ALT細胞的修復機制的承受能力。
事實證明確實如此，他們發現，當過表達TERRA時，造成的高水平DNA損傷大大超出了DNA修復機制的修復能力，以至于這些細胞需要招募其他端粒來幫助消耗過量的TERRA，導致多個端粒同時丟失，最終阻礙了細胞的分裂。
在ALT細胞中過度表達TERRA
這意味著，TERRA可能是一個獨特的多功能治療靶點：通過降低它的水平，我們可以阻止端粒的維持；而通過增加TERRA的水平，我們可以將DNA損傷提高到即使是癌細胞也無法修復的程度，最終導致癌細胞死亡。
簡而言之，TERRA更像是一把雙刃劍，無論是用哪一面（過表達或抑制）都能對敵人（ALT細胞）造成巨大的傷害。
過表達TERRA導致ALT細胞死亡
目前，研究團隊正在識別激活或抑制TERRA表達的蛋白，并計劃開發靶向這些蛋白的小分子藥物，以進行抗ALT癌細胞的臨床前試驗。
論文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208669119
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24097-6
編者按：本文轉載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：nagashi
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