作者|王聰 來源|生物世界(ID：ibioworld)

治療性腫瘤細(xì)胞（ThTC）有望成為一類新的抗癌藥物，因為它們天然攜帶了腫瘤新抗原。這種方法已被證明可以觸發(fā)強(qiáng)大的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤部位，從而在不同類型的癌癥中誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前，已有幾項滅活腫瘤細(xì)胞治療包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等癌癥的臨床試驗。

然而，這種治療方法的臨床效益有限，甚至無效，這可能是由于這些治療性腫瘤細(xì)胞缺乏對腫瘤細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用，無法觸發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

與滅活腫瘤細(xì)胞不同，活的腫瘤細(xì)胞具有獨(dú)特的定位和靶向腫瘤的潛力。因此，通過工程化腫瘤細(xì)胞表達(dá)治療藥物是一種合理的方法，還可以利用其天然的新抗原來源。在各種用于癌癥治療的藥物中，干擾素β（IFN-β）因其同時具有直接作用（抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成）和間接作用（激活抗腫瘤免疫反應(yīng)）而備受關(guān)注。但工程化腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定分泌IFN-β不僅會殺傷腫瘤細(xì)胞，也會自我殺傷。

2022年1月4日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：Bifunctional cancer cell–based vaccine concomitantly drives direct tumor killing and antitumor immunity 的研究論文。

研究的開發(fā)了一種將癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為有效抗癌疫苗的新方法，可以消除已產(chǎn)生的腫瘤，并誘導(dǎo)長期免疫，訓(xùn)練免疫系統(tǒng)使其防止癌癥復(fù)發(fā)。研究團(tuán)隊在晚期致命腦腫瘤膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中驗證了這種雙功能抗癌疫苗的有希望的效果。

該論文的通訊作者Khalid Shah教授表示，團(tuán)隊一直在追求一個簡單的想法：將癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌癥殺手和疫苗，現(xiàn)在，通過基因工程技術(shù)，團(tuán)隊正在重新利用癌細(xì)胞來開發(fā)一種治療方法——殺死癌細(xì)胞，并刺激免疫系統(tǒng)，從而摧毀原發(fā)腫瘤并預(yù)防癌癥。

癌癥疫苗是當(dāng)前的熱門研究方向，滅活腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，然而，這種方法的有效性受到限制，因為它不能在誘導(dǎo)免疫反應(yīng)之前殺死腫瘤細(xì)胞。與滅活腫瘤細(xì)胞不同，活的腫瘤細(xì)胞具有追蹤和靶向腫瘤的能力。

在這項研究中，Khalid Shah團(tuán)隊采取的方法很獨(dú)特，他們沒有使用滅活腫瘤細(xì)胞，而是開發(fā)了一種基于活的腫瘤細(xì)胞的雙功能治療方法，具有直接殺傷腫瘤和免疫刺激作用。這些活的腫瘤細(xì)胞會在大腦中“長途跋涉”，回到同伴腫瘤細(xì)胞那里。

利用這種特性，研究團(tuán)隊使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)改造活的腫瘤細(xì)胞，通過基因敲除干擾素-β（IFN-β）特異性受體，將這些腫瘤細(xì)胞從IFN-β敏感型轉(zhuǎn)化為耐受型，隨后改造它們以釋放免疫調(diào)節(jié)劑IFN-β和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。GM-CSF的表達(dá)促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的抗原交叉呈遞、共刺激分子表達(dá)和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的能力，從而為免疫系統(tǒng)的長期抗腫瘤反應(yīng)做好準(zhǔn)備。因此，這些基因工程改造的腫瘤細(xì)胞，既能殺傷腫瘤細(xì)胞，又能易于被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)、標(biāo)記和記憶，從而實現(xiàn)抗癌和防止復(fù)發(fā)的雙功能作用。

這些治療性腫瘤細(xì)胞（ThTC）通過誘導(dǎo)Caspase介導(dǎo)的癌細(xì)胞凋亡，下調(diào)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞表達(dá)的血小板衍生生長因子受體β，激活抗腫瘤免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和抗原特異性T細(xì)胞激活信號，消除小鼠中已建立的晚期膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤。

研究團(tuán)隊還在多種原發(fā)性、復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性小鼠癌癥模型，以及人源化小鼠模型（包括攜帶來自人類的骨髓、肝臟和胸腺細(xì)胞，模擬人類免疫微環(huán)境）中測試這種治療性腫瘤細(xì)胞（ThTC）的療效，結(jié)果顯示，ThTC能夠帶來生存益處并建立長期免疫。

由于這種癌癥疫苗使用的是活的腫瘤細(xì)胞，為了保證安全性，研究團(tuán)隊在腫瘤細(xì)胞上加入了由1型單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）和雷帕霉素激活的Caspase9組成的雙重安全開關(guān)，激活這一安全開關(guān)，就能根除這些治療性腫瘤細(xì)胞。

總的來說，該研究開發(fā)了一種基于獲得腫瘤細(xì)胞的雙功能抗癌疫苗，并在多種腫瘤小鼠模型驗證了安全性和有效性。這也表明了這種雙功能療法武裝天然富含新抗原的腫瘤細(xì)胞代表了一種有前途的實體腫瘤細(xì)胞免疫療法，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)和方向。

Khalid Shah教授表示，團(tuán)隊目標(biāo)是采取一種創(chuàng)新且可轉(zhuǎn)化的方法，以開發(fā)治療性抗癌疫苗，最終對醫(yī)學(xué)產(chǎn)生持久影響，這種治療策略適用于更廣泛的實體腫瘤，值得進(jìn)一步探索。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo4778

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：王聰