（圖片來源：攝圖網）

作者|王聰 來源|生物世界(ID：ibioworld)

攜帶ALDH2基因突變的人在喝酒或飲用含酒精飲料時，會出現面部發紅的癥狀。這是因為，ALDH2基因突變導致乙醛脫氫酶2的活性大大降低，從而導致酒精的中間代謝產物乙醛的積累，進而導致面部發紅等癥狀。

全世界有大約8%的人攜帶這種基因突變，其中主要是東亞人群，因此，喝酒臉紅的現象有時也被稱為“亞洲紅”。除了導致喝酒臉紅，之前的研究顯示，攜帶這種基因突變的人患冠狀動脈疾病的風險顯著上升。

2023年1月25日，斯坦福大學吳慶明（Joseph C. Wu）團隊在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發表了題為：SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant 的研究論文。

該研究表明，導致喝酒后面部發紅的ALDH2基因突變通過誘導內皮細胞功能障礙，從而增加冠狀動脈疾病（CAD）風險。更重要的是，該研究還發現了一種已獲得FDA批準上市的藥物SGLT2抑制劑Empagliflozin（恩格列凈，2型糖尿病藥物）能夠預防和治療ALDH2基因突變相關內皮細胞功能障礙

吳慶明（Joseph C. Wu）

吳博士是斯坦福大學教授，自2013年以來擔任斯坦福心血管研究所所長，是全球心臟病學領域論文被引用次數最多的學者之一，在 Nature、Cell、Science，及 Nature Medicine、Science Translational Medicine、Cell Stem Cell、PNAS、Circulation、JACC、EHJ 等等級學術期刊發表多篇學術論文。

根據世界衛生組織（WHO）的數據，冠狀動脈疾病（CAD）是全球死亡的主要原因，每年造成約900萬人死亡。由于人口老齡化，以及缺乏有效預防和治療CAD的創新策略，CAD的全球患病率正在上升。通過了解遺傳變異的生理機制和因果關系，對具有遺傳變異的CAD患者進行精準醫療有望成為一種更有效的預防和治療新方法。

冠狀動脈疾病（CAD）是一種由多種遺傳和環境因素相互作用引起的復雜疾病，通過全基因組關聯研究（GWAS），已發現數百個與CAD相關的基因組位點。

喝酒或飲用含酒精飲料后，酒精（乙醇）在人體內的代謝過程是乙醇→乙醛→乙酸→二氧化碳和水，其中ALDH2基因編碼的乙醛脫氫酶2，是酒精代謝的關鍵酶，負責將對人體有毒的乙醛代謝為相對安全的乙酸。

而在東亞人中，ALDH2基因突變普遍存在，這導致其活性顯著降低，從而導致喝酒后的乙醛積累，出現面部發紅的癥狀。其中，ALDH2基因的rs671位點變異非常常見（也被表示為ALDH2*2），這一突變導致該酶的第504位的谷氨酸被賴氨酸替換（E504K），這一突變在我國非常普遍，約占總人數的30%-50%，尤其是在我國東南部地區。

之前的研究顯示，ALDH2*2基因突變攜帶者不僅ALDH2酶活性顯著降低，還與各種神經、心血管和皮膚疾病有關，還會導致藥物代謝異常，以及胃癌等癌癥發病風險上升。

2017年12月，江蘇省人民醫院李妍妍等人在 Journal of Cellular and Molecular Medicine 期刊發表了一篇Meta分析論文【2】，該論文顯示，ALDH2*2基因突變與冠狀動脈疾病（CAD）風險增加48%相關。

然而，ALDH2*2與冠狀動脈疾病（CAD）發病之間的潛在機制尚不清楚，這為預防和治療ALDH2*2相關冠狀動脈疾病（CAD）造成了障礙。因此，確定ALDH2*2和飲酒對CAD的聯合影響，從而制定預防策略，這對降低ALDH2*2攜帶者的冠狀動脈疾病（CAD）風險很重要。

在這項最新研究中，研究團隊分析了日本生物數據庫的患者數據，尋找ALDH2基因突變與冠狀動脈疾病（CAD）風險增加之間的聯系，并測試了幾種藥物，以確定它們是否能夠降低冠狀動脈疾病（CAD）風險。

研究團隊分析了29319名冠狀動脈疾病（CAD）患者的數據，并將其與183134名對照組進行比較。研究團隊發現，ALDH2基因突變和冠狀動脈疾病（CAD）之間的強烈聯系。他們還發現，即使少量飲酒（1標準杯）也會對血管內皮細胞功能產生顯著影響。而那些重度飲酒者患冠狀動脈疾病（CAD）的風險是普通人群的4倍。

研究團隊還發現了ALDH2*2攜帶者的血管內皮存在問題，內皮細胞（ECs）是血管壁的重要組成部分，通過調節血管張力和結構在維持心血管穩態中發揮重要作用。內皮細胞功能障礙在冠狀動脈疾病（CAD）發病的各個階段發揮著決定性作用。ALDH2*2與內皮細胞功能障礙相關，但具體機制尚不清楚。

研究團隊利用人誘導多能干細胞分化來源的血管內皮細胞（iPSC-EC），并使用CRISPR-Cas9基因編輯技術構建了ALDH2*2 iPSC-EC，從而在體外模擬ALDH2*2誘導的內皮細胞功能障礙。結果顯示，ALDH2*2會導致內皮細胞氧化應激和炎癥標志物增加，一氧化氮（NO）產生和血管形成能力下降，而酒精（乙醇）暴露進一步加劇了這些情況。

接下來，研究團隊評估了8種藥物的治療效果，這些藥物已知能夠減少炎癥、降低活性氧（ROS）和增加一氧化氮（NO），其中7種已獲FDA批準，還有1種是ALDH2激活劑Alda-1。

結果顯示，SLGT2抑制劑（SGLT2i），例如Empagliflozin（恩格列凈，一種2型糖尿病藥物）可以緩解ALDH2*2相關內皮細胞功能障礙。SGLT-2，即鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2，負責腎臟對葡萄糖的重吸收。

研究團隊在ALDH2*2基因敲入小鼠模型上進行了進一步驗證，結果顯示，Empagliflozin可在體內緩解ALDH2*2介導的血管功能障礙。從機制上來說，Empagliflozin抑制了Na+/H+交換器1（NHE-1），激活AKT激酶和內皮細胞一氧化氮（NO）合成酶（eNOS）通路，從而改善ALDH2*2誘導的血管內皮細胞功能障礙。

總的來說，這些結果表明，ALDH2*2基因突變誘導了內皮細胞功能障礙，從而增加了冠狀動脈疾病（CAD）風險，而SLGT2抑制劑（SGLT2i）可以預防和緩解這種內皮細胞功能障礙。如果這類藥物在人類身上起到類似的作用，那么它們很可能被用于降低ALDH2基因突變攜帶者患冠狀動脈疾病（CAD）的風險。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abp9952

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jcmm.13443

編者按：本文轉載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：王聰