（圖片來源：攝圖網(wǎng)）

作者|青櫟 來源|醫(yī)曜

隨著福泰制藥新型鎮(zhèn)痛藥Journavx（Suzetrigine）正式通過FDA審批，它成為20多年來首個基于新機制的急性疼痛藥物。

這一里程碑式的批準(zhǔn)，有可能重塑全球鎮(zhèn)痛藥物市場格局。一個嶄新的“不上癮”鎮(zhèn)痛藥時代，正在緩緩向我們走來。

01

痛與癮

人體堪稱世界上最神奇的機器，每當(dāng)遇到危險時，它其實都會給出最為直接的解決方案，例如病毒入侵人體后就會遭到免疫系統(tǒng)的清除。

當(dāng)人體感受到疼痛時，實則也會產(chǎn)生直接的應(yīng)對方案：腦下垂體分泌內(nèi)啡肽。所謂內(nèi)啡肽，是一類內(nèi)源性阿片肽，能夠與腦內(nèi)的阿片受體特異性結(jié)合，起到類似嗎啡的作用，從而實現(xiàn)鎮(zhèn)痛目的。大多數(shù)的小傷痛，都可以借助內(nèi)啡肽的分泌來緩解緊張情緒。

但并不是所有的疼痛人體都能忍受的。醫(yī)學(xué)界常用疼痛等級來劃分疼痛，一般4級以下的疼痛人體可以承受，當(dāng)疼痛等級高于4級，那么只依靠內(nèi)啡肽是不行的，必須借助鎮(zhèn)痛藥來鎮(zhèn)痛。

與天然形成的內(nèi)啡肽相比，阿片類藥物擁有更強的與阿片受體結(jié)合的能力，持續(xù)時間也要長得多，因此阿片類藥物成為過去幾十年的主流鎮(zhèn)痛藥。但過度使用阿片類藥物，會抑制腦下垂體分泌內(nèi)啡肽的能力，而阿片類藥物與阿片受體結(jié)合時，又會刺激多巴胺的釋放。

隨著阿片類藥物服用時間的增長，人體會逐漸開始對阿片類藥物產(chǎn)生耐藥性，如果患者想要保持與之前水平相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果，就必須服用更多的藥物，這就造成了一個可怕的后果，那就是人體對于阿片類藥物的依賴性，也是所謂的上癮。

阿片類藥物，兼具優(yōu)秀的鎮(zhèn)痛療效與可怕的上癮性，好似天使與魔鬼的融合體。如果能夠?qū)㈡?zhèn)痛藥的成癮性的弊端摒除，那么它不就成為一種完美的產(chǎn)品了嗎？

對于藥企而言，誰能解決鎮(zhèn)痛藥上癮性的問題，誰就能塑造出一個爆款藥物，因此尋找不上癮的鎮(zhèn)痛藥始終是藥企探索的方向。然而，在這條探索道路上，卻發(fā)生了極為可怕的惡性事件。

02

鎮(zhèn)痛“毒”藥

1995年，一款名為“奧施康定”的鎮(zhèn)痛藥上市，生產(chǎn)商普渡制藥高喊“成癮率不足1%”的口號，成功將奧施康定塑造成“神藥”。但沒有人會想到，正是這款所謂的“神藥”，讓數(shù)以萬計的家庭破滅。

“奧施康定”本質(zhì)是一種改良型藥劑。1986年的時候，普渡制藥生產(chǎn)的鎮(zhèn)痛藥美施康定（MS Contin）專利即將到期，為了延續(xù)公司在鎮(zhèn)痛藥領(lǐng)域的優(yōu)勢，普渡制藥決定將施展在美施康定身上的緩釋技術(shù)轉(zhuǎn)用于羥考酮身上，以此來開發(fā)出新型的緩釋型羥考酮藥物。

這個被后來加入的羥考酮很厲害，是一種強效的阿片類藥物，既擁有極強的鎮(zhèn)痛效果，但也極易上癮，因此受到嚴(yán)格管制。通常情況下，醫(yī)生僅在極端情形下開具這種藥物，如為癌癥晚期患者鎮(zhèn)痛。然而，經(jīng)過普渡制藥的包裝，“奧施康定”卻成為一種主流的鎮(zhèn)痛藥，而且普渡制藥通過游說FDA審查人員，在藥品標(biāo)簽上加上了這樣一句話：“奧施康定的延緩吸收機制可以減少濫用傾向。”

但實際上，奧施康定的緩釋機制并不能達(dá)到長效鎮(zhèn)痛的效果，也不能防止上癮。它只會讓病人對藥物產(chǎn)生更強的依賴和耐受性，從而需要更大的劑量和更頻繁地服用。

藥品上市后，普渡制藥通過大規(guī)模營銷將奧施康定包裝為“安全的長效鎮(zhèn)痛藥”，并向醫(yī)生大力推銷，鼓勵醫(yī)生給患者加大用藥劑量。他們舉辦各種醫(yī)學(xué)研討會，邀請知名專家站臺，宣傳奧施康定在緩解疼痛方面的卓越效果，同時淡化其成癮風(fēng)險。

強大的營銷攻勢下，奧施康定迅速成為鎮(zhèn)痛藥市場的爆款產(chǎn)品。2001年銷售額突破15億美元，占據(jù)美國鎮(zhèn)痛藥物市場的半壁江山。普渡藥業(yè)也在奧施康定銷售的狂歡中賺得盆滿缽滿，1996年—2019年間，普渡藥業(yè)凈收入340億美元，讓塞克勒家族成為美國最富有的家族之一。

但紙終究是包不住火的。隨著奧施康定的廣泛使用，其成癮性和濫用問題逐漸暴露。大量患者在不知情的情況下對奧施康定產(chǎn)生依賴，一旦停藥，就會出現(xiàn)焦慮、失眠、肌肉疼痛、腹瀉等嚴(yán)重戒斷反應(yīng)。為獲取藥物，部分患者不惜采取詐騙、搶劫、賣淫等違法手段，致使奧施康定銷售火爆的地區(qū)犯罪率急劇上升。

無數(shù)人因為服用奧施康定而上癮、過量、死亡。據(jù)統(tǒng)計，2000年—2020年期間，美國因阿片類藥物過量死亡人數(shù)超過50萬；每年因為阿片泛濫而導(dǎo)致的開支約在530億到720億美元之間。

圖：美國阿片類藥物過量死亡人數(shù)，來源：西部證券

最終，普渡制藥在2020年承認(rèn)欺詐罪，被判罰款83億美元，這是美國制藥公司有史以來最高的罰款金額。但此時的普渡制藥早已被掏空為一家空殼公司，賬上沒有足夠的資金支付罰款，隨即申請破產(chǎn)。

普渡制藥的崩塌促使監(jiān)管機構(gòu)與藥企重新審視鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)方向。FDA加速推進(jìn)非阿片類藥物的審批，并收緊阿片類藥物處方限制，市場對高效、非成癮性鎮(zhèn)痛藥的需求愈發(fā)迫切，這為 Journavx的問世創(chuàng)造了契機。

03

顛覆已至

今年1月30日，美國FDA批準(zhǔn)Journavx用于治療成人中度至重度急性疼痛，這是20多年來首個獲得批準(zhǔn)的新型非阿片類鎮(zhèn)痛藥，也是自20世紀(jì)80年代以來首個非阿片類急性鎮(zhèn)痛藥。有望為美國鎮(zhèn)痛藥市場帶來顛覆性變革，緩解持續(xù)惡化的阿片類藥物濫用問題。

與傳統(tǒng)阿片類鎮(zhèn)痛藥截然不同，Journavx的鎮(zhèn)痛機制另辟蹊徑。Journavx的突破在于完全繞開阿片受體，選擇性地靶向外周神經(jīng)系統(tǒng)的NaV1.8鈉離子通道。NaV1.8是痛覺信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵介質(zhì)，主要分布于外周痛覺神經(jīng)元，與心臟或大腦功能無關(guān)。通過抑制該通道的鈉離子內(nèi)流，Journavx在疼痛信號傳遞至脊髓前將其阻斷，從而實現(xiàn)有效鎮(zhèn)痛，同時避免了阿片類藥物常見的中樞副作用（如成癮性、呼吸抑制等）。

兩項III期臨床研究NAVIGATE 1和NAVIGATE 2結(jié)果顯示，Journavx能迅速減少中度至重度急性疼痛，且在48小時內(nèi)作為單藥使用有效。不過，與阿片類藥物（如氫可酮和對乙酰氨基酚的組合）相比，Journavx在腹部整形術(shù)試驗中未能超越阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，而在拇囊炎切除術(shù)試驗中，其效果不如阿片類藥物。

但在安全性方面，Journavx具有明顯優(yōu)勢，這足以顛覆阿片類藥物在市場中的主導(dǎo)地位。臨床試驗顯示，Journavx的常見不良反應(yīng)包括瘙癢、肌肉痙攣、肌酸磷酸激酶水平升高和皮疹。這些副作用與阿片類藥物可能導(dǎo)致的呼吸抑制、藥物依賴等嚴(yán)重問題相比，危害較小。在試驗中，僅3%的患者因副作用停藥，遠(yuǎn)低于阿片類藥物15%～30%的停藥比例。

Journavx的獲批標(biāo)志著疼痛治療從“中樞干預(yù)”轉(zhuǎn)向“外周阻斷”，這一策略可能開啟多靶點鎮(zhèn)痛藥物的新時代。事實上，就在福泰新藥獲批消息公布后不久，Algiax Pharmaceuticals便宣布其自研的非阿片類鎮(zhèn)痛藥在慢性神經(jīng)性疼痛患者中的 IIa 期數(shù)據(jù)取得積極數(shù)據(jù)。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球已有超30款NaV1.8抑制劑在研，國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥、濟(jì)民可信、海博為藥業(yè)等企業(yè)也已進(jìn)入臨床階段。

Journavx的出現(xiàn)，不僅為患者帶來了新的選擇，也為鎮(zhèn)痛藥行業(yè)研發(fā)指明了新的方向，為鎮(zhèn)痛藥市場帶來了新的變革。

04

預(yù)期能否落地？

盡管Journavx的機制聽上去美如畫，但其想要成為爆款最終仍需經(jīng)歷市場的檢驗。

先說好的地方，Journavx作為首個獲批的新型非阿片類鎮(zhèn)痛藥，市場競爭格局極為有利，幾乎不存在直接競品。這使其得以迅速切入急需非阿片類鎮(zhèn)痛藥物的市場細(xì)分領(lǐng)域，搶占市場份額。行業(yè)分析師預(yù)計Journavx在上市首年就能實現(xiàn)超過9700萬美元的銷售額。

同時，福泰制藥也在積極布局，與保險提供商談判，爭取獲得良好的醫(yī)保覆蓋安排。美國醫(yī)保也樂于將其納入優(yōu)先報銷目錄，以減少因阿片濫用導(dǎo)致的醫(yī)療支出。一旦Journavx成功被納入醫(yī)保優(yōu)先報銷范圍，其市場滲透率將大幅提升，憑借醫(yī)保的強大支撐，推動產(chǎn)品銷量與市場影響力的雙重增長，預(yù)計到2030年，Journavx將成為銷售額超50億美元的重磅產(chǎn)品。

但更為現(xiàn)實的是，Journavx仍有漫長的路要走。首先最關(guān)鍵的問題在于，其全新的機制是否真的不會產(chǎn)生依賴。雖然從目前的研究和臨床試驗來看，Journavx成癮風(fēng)險較低，但其全新作用機制下的長期安全性以及潛在副作用，還需要長時間的觀察與研究。阿片類藥物在最初上市時，也被認(rèn)為在合理使用的情況下是安全有效的，但后來卻引發(fā)了嚴(yán)重的成癮和濫用問題。目前，F(xiàn)DA已要求福泰制藥開展大規(guī)模上市后研究，重點監(jiān)測如心臟傳導(dǎo)異常等罕見副作用，Journavx 能否經(jīng)受住時間考驗，尚需進(jìn)一步觀察。

另一方面，Journavx的高價格也可能影響其市場推廣。根據(jù)福泰官網(wǎng)信息，Journavx以50mg片劑形式提供，批發(fā)成本為每15.50 美元/片，相比之下，阿片類仿制藥的價格僅為每片0.5美元。在美國，雖然高藥價在一定程度上不會成為藥物推廣的絕對障礙，尤其是對于一些有保險覆蓋的患者來說，而且高藥價往往還能獲得精英人群的信賴，但對于那些沒有足夠保險覆蓋的普通患者而言，高昂的藥費可能會讓他們望而卻步。

此外，在推廣方面，Journavx也面臨著來自傳統(tǒng)市場的挑戰(zhàn)。阿片類藥物仍占據(jù)美國鎮(zhèn)痛市場70%份額，利益鏈條根深蒂固。基層醫(yī)療機構(gòu)和患者對非阿片類藥物的認(rèn)知不足，可能延續(xù)傳統(tǒng)用藥模式，要讓他們接受一種全新機制的非阿片類鎮(zhèn)痛藥，需要進(jìn)行大量的教育和推廣工作。

不過，挑戰(zhàn)與機遇總是并存。如果Journavx能夠很好地應(yīng)對這三方面的問題，它極有可能成為具有劃時代意義的重磅產(chǎn)品，重塑全球鎮(zhèn)痛市場格局。反之，則可能困于高價與質(zhì)疑，成為“叫好不叫座”的創(chuàng)新案例。

另外值得關(guān)注的是，除了急性疼痛，在更廣闊的慢性疼痛市場同樣存在龐大的需求未被充分滿足，蘊含著巨大的發(fā)展?jié)摿Γ@也將是Journavx的下一個重要目標(biāo)。目前，福泰制藥已經(jīng)啟動了關(guān)于Journavx治療疼痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變和疼痛性腰骶神經(jīng)根炎的研究，并在后者的II期研究中取得積極進(jìn)展。

從普渡制藥的沉淪到Journavx的崛起，鎮(zhèn)痛藥物的歷史是一部科學(xué)與資本的角力史。而 Journavx 的問世，不僅僅是技術(shù)上的革新，更是整個社會對阿片危機深度反思的結(jié)晶。如果Journavx最終能夠在安全性與可及性之間找到平衡，它或?qū)⒊蔀?ldquo;后阿片時代”的基石。

無論如何，這場變革已拉開序幕。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)曜，作者：青櫟